2001年，李依晓凭借《红楼丫头》中的芳官一角踏入影视圈。真正让她崭露头角的是2004年的《铁齿铜牙纪晓岚第三部》，其饰演的红莲灵动鲜活，初显表演潜力。2008年，她在年代剧《北方有佳人》中饰演京剧名伶寄萍，将戏曲功底与角色命运完美融合，赢得观众认可。

此后，她接连出演《楚汉传奇》（虞姬）、《新洛神》（甄宓）等古装剧，并于2014年凭《楚汉传奇》斩获首届横店影视文荣奖最佳女主角，演技获业界肯定。